Relations protéines/ADN

Biologie cellulaire
jjanin
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Relations protéines/ADN

Messagepar jjanin » 07 sept. 2008, 14:16

Bonjour et merci pour les précédentes réponses.
Voila, nous voyons souvent au lycée des protéines qui interagissent sur certains gènes (protéines homéotiques, protéine SRY, certaines hormones ...). Mais dans les détails ... ?
Ma question est multiple : comment ces protéines retrouvent-elles les bonnes cellules cibles, comment retrouvent-elles le bon locus au niveau de l'ADN pour se positionner, comment se fixent-elles au niveau de l'ADN, comment leur fixation peut-elle induire une modification de l'activité du dit gène ...
En fait, une petite histoire de la balade de la protéine depuis sa synthèse jusqu'à la réalisation de sa fonction.

J'espère que je suis clair et que ce n'est pas trop demander.
Merci d'avance
JJ

-YB-
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Re: Relations protéines/ADN

Messagepar -YB- » 11 sept. 2008, 00:48

Bonjour,
Vaste programme... Je m'excuse d'avance de la longueur de la réponse.
Il y a, si j'ai bien compris, deux aspects dans votre question :
- comment peut fonctionner pratiquement un système d'information moléculaire
- comment se fait-il que ces systèmes puissent être efficients.

En ce qui concerne le fonctionnement, tout repose sur des interactions, et pour l'essentiel sur des interactions faibles (ioniques, van der Waals). Ces interactions peuvent déboucher sur des modifications conformationnelles des protéines interagissant, sur la construction progressive de complexes moléculaires, ou sur d'autres événements qui finalement aboutiront à la réponse biologique.

C'est par exemple le principe de fonctionnement des complexes qui contrôle l'expression du génome. Prenons comme vous le suggérez l'exemple de la transcription. Un facteur de transcription est une protéine dont la conformation permet des interactions faibles avec l'ADN. Ces interactions sont séquence-dépendantes : un facteur interagit (on dit qu'il "reconnaît"... et cela renvoie au deuxième aspect; nous y reviendrons) avec une zone de l'ADN présentant une certaine séquence (on parle souvent de "boîte" (box en anglais), ou bien d'"élément de réponse" (responsive element en anglais). Ainsi, la transcription est effectuée grâce à un "complexe de transcription générique", contenant entre autres l'ARN polymérase, et qui se construit autour d'une séquence de l'ADN (la TATA-box...) entre autres - encore... - grâce à une protéine se liant à cette séquence : la TATA Binding Protein.
Mais cette transcription peut être modulée par des facteurs de transcription spécifiques. Vous citez les protéines à homéodomaine (dont font partie les protéines homéotiques) : ce domaine présente 3 hélices qui permettent l'interaction avec l'ADN (voir les modèles moléculaires d'un exemple de protéine homéotique sur cette page du labo qui l'a découverte). C'est aussi le cas des protéines à doigt de Zinc (comme le récepteur aux œstrogènes), des protéines à domaine HLH (Helix-Loop-Helix : c'est une simple description du domaine permettant l'interaction avec l'ADN) comme les facteurs de régulation myogéniques (MRF. Voir par exemple le domaine HLH de MyoD attention : page contenant une applet Jmol donc longue à charger), etc...
Tout est fondé sur les interactions faibles entre les acides aminés du facteur de transcription et l'ADN. Mais une fois le facteur ancré, que fait-il ?...
Dans le cas des MRF, des sénarii d'action raisonnables ont été proposés et ils nous serviront d'exemple (il faut dire que le muscle est mon objet favori bien que l'exemple complet soit corsé... ). Les MRF favorisent la différenciation musculaire squelettique, autrement dit activent un ensemble de gènes dont l'expression permet la mise en place de structures caractéristiques du muscle strié squelettique. Un MRF interagit avec une boîte E : séquence de type CANNTG (N désignant n'importe quel nucléotide). Une fois fixé sur l'ADN, il peut "recruter" des histones acétyl-transferaseases (HAT) (cela signifie qu'un complexe ADN/MRF/HAT se forme). Les HAT agissent en modifiant les histones constituant les nucléosomes : l'acétylation aboutit à une décompaction locale des nucléosomes accessibles à l'enzyme (elle même attachée au MRF attaché à la boîte E...), donc à une décompaction locale de la fibre chromatinienne, donc expose l'ADN (voir la figure 2 de ce papier pour une vue d'artiste...). Ainsi, l'initiation de la transcription par le "complexe de transcription générique" cité plus haut est facilité pour le gène qui est à proximité...
(Dans le cas du muscle, il existe en plus d'autres mécanismes agissant en parallèle sur le contrôle du cycle cellulaire, mais le principe de ces mécanismes est analogue : recrutement d'enzymes permettant une modification structurale de la fibre chromatinienne).
Vous me direz... mais d'où vient le MRF lui même ? De la même façon, sa synthèse est contrôlée au niveau transcriptionnel... et on remonte d'une génération de facteurs de transcriptions vers l'origine (le zygote initial). A ce niveau, les biologistes du développement ont montré l'existence de facteurs (de transcription) d'origine maternelle. Ce problème-là finit par ressembler au problème de la poule et de l'œuf...
Il existe d'autres mécanismes de contrôle plus immédiats, reposant sur la localisation. Les récepteurs aux stéroïdes en sont de bons exemples (voir ce papier pour un résumé récent et plus documenté). Ces facteurs de transcriptions sont des protéines essentiellement cytoplasmiques : elles restent dans le cytoplasme après leur synthèse, et y sont en général associées à des protéines chaperones. En présence de leur ligand, le complexe chaperonne/récepteur+ligand se dissocie, le récepteur+ligand subit une translocation nucléaire : il est pris en charge par les systèmes d'import nucléaire et passe du cytoplasme au nucléoplasme. Là, il se dimérise et prend la conformation qui permet d'interagir avec l'ADN (voir plus haut) au niveau de séquences particulières : les Hormone Responsive Element (HRE). Il s'en suit un recrutement local d'autres protéines, dont des enzymes qui modifient la conformation de la fibre chromatinienne... et la suite est déjà connue ;). Malheureusement, le récepteur aux œstrogènes que vous citez, qui appartient à cette famille, ne suit pas cette règle... et est toujours essentiellement nucléaire ; en présence de ligand, on note simplement la dimérisation et une relocalisation dans le noyau que l'on suppose liée à l'interaction avec l'ADN.
L'activité de nombreux facteurs de transcription impliqués dans les réponses au stress cellulaire (dont le célèbre NF-kB (pdf de 176 Ko)) est ainsi régulée par le biais de leur répartition dans l'espace cellulaire.
Voilà à quoi peut ressembler la "vie" d'un facteur de régulation type facteur de transcription. La compréhension de la réalisation de ces interactions multiples passe souvent par la description précise de la stéréochimie des protéines. C'est ce qui fait tout l'intérêt des études structurales dont les résultats sont mis à la disposition de la communauté scientifique par la PDB, et que vous connaissez bien...

Deuxième aspect, un facteur de transcription "reconnaît - il " une séquence d'ADN ? Ce verbe d'action sous-entend une vie propre qui n'a aucun sens scientifique. Ces interactions sont dues uniquement au hasard. Il faut s'y résoudre : la vie est un système chaotique...
Les molécules sont agitées de mouvement browniens : ces mouvements suffisent pour permettre les rencontres moléculaires que nous évoquions. Bien-sûr, la compartimentation cellulaire est un facteur facilitateur de ces rencontres : des molécules confinées ont plus de chance de se rencontrer (donc d'intéragir) et c'est sans doute ce qui explique l'efficacité (et le succès évolutif) du modèle cellulaire...
On a du mal à imaginer les mouvements moléculaires. Je vous propose un petit calcul grossier basé sur un résultat expérimental observable ici : choisissez la vidéo 4. Les auteurs de cette étude ont développé un système permettant de suivre les mouvements d'une molécule phospholipidique intégrée dans la membrane plasmique d'une cellule vivante : la vidéo (à 1/3,3 du temps réel) montre ce déplacement. L'échelle est donnée (1 µm) et la particule est soulignée sur les premières images de la vidéo. Regardez la vidéo jusqu'au changement de couleur... on peut estimer que la particule parcourt au moins 5 µm, le tout en à peu près 5 secondes : elle se déplace à 10^-6 m/s. Si nous faisons un calcul grossier, ce phospholipide (dimension de l'ordre de 10^-9) parcourt donc 10^3 fois sa taille : il a donc au bas mot 10^3 possibilités d'interactions... par seconde.
Qui plus est, les auteurs démontrent justement dans ce papier (regardez la fin de la même vidéo...) que la membrane comporte des domaines de diffusions restreints ce qui augmentent encore les chances d'interactions. En admettant que vous ayez une carrure d'épaule de 1 m, et que tous les enseignants d'un gros lycée soient concentrés dans la cour épaule contre épaule, vous paraît-il abérrant que la probabilité de serrer la main à un collègue de la même discipline dans un délai court soit forte si vous vous déplacez aléatoirement, mais à... 1 km/s ? C'est ce que fait un facteur de transcription dans la foule des protéines intranucléaires ;)

Ce système (rencontre aléatoire stabilisée par interactions faibles) est remarquablement efficace parce qu'il permet une grande dynamique des interactions, qui ne sont jamais définitives. Autrement dit, la faiblesse des interactions permet leur modulation. Ajoutez à cela une redondance des réseaux d'interactions et vous obtenez un système résistant et adaptable : c'est la base de la réussite extraordinaire des systèmes vivants.

N'hésitez pas à me dire si je suis passé à côté de votre question...


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